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呼吸器
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＜血中ホモシステイン＞
・血中ホモシステイン濃度が高い高齢者100名 (試験群50名、平均73.4歳) を対象とした無作為化プラセボ比較試験において、1日に葉酸 1 mg + ビタミンB12 0.5 mg + ビタミンB6 10 mgを2年間摂取させたところ、血漿中総ホモシステイン濃度は低下したが、S-アデノシルホモシステイン、S-アデノシルメチオニン濃度に影響は与えなかったという報告がある (PMID:20089204) 。
＜血管＞
・1966年から2005年9月15日を対象にMEDLINEで検索可能な、葉酸の内皮機能に対する影響を評価した無作為化二重盲検比較試験14報をメタ分析したところ、高用量の葉酸投与によって安静時に対する駆血解除後の血管径増加率 (血管内皮弛緩の指標) が改善されたという報告がある (PMID:17823424) 。
・2008年までを対象に7つのデータベースで検索できた無作為化比較試験8報について検討したメタ分析において、ホモシステイン濃度を低下させるためにビタミンB12、B6、葉酸を1年以上投与することは、心筋梗塞と脳卒中の発症リスク、全死亡率に影響を与えなかったという報告がある (PMID:19821378) 。
・2009年5月までを対象に3つのデータベースで検索できた無作為化比較試験13報について検討したメタ分析において、葉酸の6ヶ月以上の摂取は脳卒中発症もしくは再発リスクに影響を与えなかったという報告がある (PMID:20413740) 。
・2009年までに報告されている大規模二重盲検無作為化プラセボ比較試験8報について検討したメタ分析において、葉酸サプリメントの平均5年間の摂取は心血管疾患、冠状動脈疾患、脳卒中、がんの発症リスクや全死亡率に影響を与えなかったという報告がある (PMID:20937919) 。
・1966年1月から2009年7月までを対象に1つのデータベースで検索できた無作為化比較試験14報について検討したメタ分析において、葉酸摂取 (6ヶ月以上) は、全体として心血管疾患や脳卒中の発症リスクに影響を与えないが、介入開始時の血中ホモシステイン濃度が高い群 (＞12μmol/L) ではリスクの増加を示したという報告がある (PMID:20691310) 。
・2010年11月までを対象に3つのデータベースで検索できた無作為化プラセボ比較試験16報について検討したメタ分析において、葉酸の摂取は心血管疾患、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、急性冠動脈症候群、がんの発症リスクや全死亡率、血管疾患による死亡率に影響は与えなかったという報告がある (PMID:21980387) 。
・心血管リスクの高い女性5,442名 (42歳以上、プラセボ群2,721名) に血漿ホモシステイン値を下げるＢ群ビタミンの錠剤 (1日にそれぞれ葉酸2.5 mg、B6 50 mg、B12 1 mg) を7.3年間摂取させた二重盲検無作為化試験において、心血管リスクは下がらなかったという報告がある (PMID:18460663) 。
・2006年3月までを対象に、3種のデータベースで検索可能な無作為化比較試験16報をメタ分析したところ、ビタミンE、ビタミンC、β−カロテン、セレンの抗酸化物質および葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12のB群ビタミンの投与はアテローム性動脈硬化症の進行に効果が認められなかったという報告がある (PMID:17023716) 。
・1966年1月〜2006年7月を対象にMEDLINEで検索可能な無作為化比較試験12報について検討したメタ分析において、心臓もしくは腎臓に疾患のある人に対する葉酸投与には、心臓血管イベントや総死亡率を低減する効果は認められなかったという報告がある (PMID:17164458) 。
・1966年1月〜2007年4月を対象にMEDLINEで検索可能な無作為化比較試験8報をメタ分析したところ、脳卒中歴や心臓もしくは腎臓に疾患のある人に対する葉酸投与は、脳卒中のリスクを低減したという報告がある (PMID:17544768) 。
・2008年12月までを対象に2つのデータベースで検索できた無作為化比較試験17報について検討したメタ分析において、心臓もしくは腎臓に疾患のある人に対する葉酸の単独またはビタミンB12、ビタミンB6との併用投与は、心発作、冠状動脈疾患、脳卒中の発症リスクや全死亡率に影響を与えなかったという報告がある (PMID:19912385) 。
・2010年8月までを対象に1つのデータベースで検索できた無作為化比較試験7報について検討したメタ分析において、末期腎不全または慢性腎不全患者による葉酸摂取は、冠動脈疾患リスクを低下させたという報告がある (PMID:21088292) 。
・急性心筋梗塞の経験者3749名を対象とした無作為化比較試験において、毎日、0.8 mgの葉酸と0.4 mgのビタミンB12と40 mgのビタミンB6、もしくは0.8 mgの葉酸と0.4 mgのビタミンB12、あるいは40 mgのビタミンB6を摂取させた結果、葉酸とビタミンB12を摂取した人々でホモシステイン濃度の低下がみられたが、どの群においても心筋梗塞、脳卒中、冠状動脈疾患による突然死の再発リスクは軽減されなかったという報告がある (PMID:16531614) 。
・冠状動脈疾患又は大動脈弁狭窄症患者3,096名 (女性20.5%、平均61.7歳) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、1日あたり0.8 mg葉酸＋0.4 mgビタミンB12を摂取させたところ血中ホモシステイン濃度の低下がみられたが、葉酸＋ビタミンB12及びビタミンB6 (40 mg/日) をそれぞれ平均38.4ヶ月間摂取させても、複合発症リスク (死亡、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓性脳卒中) は軽減されなかったという報告がある (PMID:18714059) 。
・冠動脈疾患の患者（経皮的冠動脈形成術を受けた患者を含む）348名(60±10.2歳、試験群265名、ノルウェー)を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸を0.8 mg/日、ビタミンB12を0.4 mg/日、ビタミンB6を40 mg/日、3種類併用もしくは葉酸とビタミンB12の併用、ビタミンB6の単独で平均10.5ヶ月間摂取させたところ、冠状動脈の直径狭窄や最小内腔径の変化は認められず、逆に葉酸とビタミンB12の併用群では急速な狭窄を進行させる可能性が示されたという報告がある (PMID:20494665) 。
・心筋梗塞の既往歴のある成人12,064名 (64.2±8.9歳、試験群6,033名、イギリス) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸2 mg/日+ビタミンB12 1 mg/日を平均6.7年間摂取したところ、冠状動脈疾患、心臓発作、脳卒中、がん発症のリスクや死亡率に影響は認められなかったという報告がある (PMID:20571015) 。
・最近７ヶ月以内に脳卒中もしくは一過性脳虚血発作を発症した患者8,164名 (62.6±12.5歳、試験群4,089名、20ヵ国) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸 (2 mg/日) 、ビタミンB6 (25 mg/日) 、ビタミンB12 (0.5 mg/日) を平均3.4年間摂取させたところ、脳卒中などの心血管イベント再発リスクに影響は認められなかったという報告がある (PMID:20688574) 。
・血管疾患もしくは糖尿病の患者5,522名を対象とした無作為化比較試験において、2.5 mgの葉酸と1 mgのビタミンB12と50 mgのビタミンB6を含む錠剤を毎日摂取させた結果 、血漿ホモシステイン濃度の低下はみられたが、心血管疾患、心筋梗塞、脳卒中のリスクは軽減されなかったという報告がある (PMID:16531613) 。
・心筋梗塞、不安定狭心症、虚血性脳卒中のいずれかの既往歴がある2,501名 (男性60.9±8.8歳、女性63.2±9.7歳、試験群1,875名、フランス) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、B群ビタミン (5-メチルテトラヒドロ葉酸560 μg/日、ビタミン B6 3 mg/日、ビタミンB12 20 μg/日) とｎ-3系不飽和脂肪酸600 mg/日 (EPA:DHA＝2：1) のどちらか、または両者を平均4.7年間摂取させたところ、主要心血管イベントのリスク (PMID:21115589) 、血圧 (PMID:21801476) に影響は認められず、そのうち、1,748名 (平均61.0±8.8歳、試験群1,323 名) を対象として認知機能を検討したところ、影響は認められなかったという報告がある (PMID:21593490) 。
・I型またはII型糖尿病性腎症患者238名 (試験群119名、平均60.7歳、カナダ) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸2.5 mg、ビタミンB625 mg、ビタミンB121 mgを含む錠剤を1日１回、36ヶ月間摂取させたところ、糸球体ろ過量 (GFR) は減少し、心筋梗塞や脳卒中発作の発生率は増加したとの報告がある (PMID:20424250) 。
・進行性慢性腎臓病もしくは末期腎臓病の成人患者2,056名 (試験群1,032名、平均65.4歳) を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、葉酸 (40 mg/日) 、ビタミンB6 (100 mg/日) 、ビタミンB12 (2 mg/日) を約3.2年間摂取させたところ、総死亡率、心筋梗塞と脳卒中の発生率、透析導入までの時間、透析患者の血栓症への時間に影響はみられなかったという報告がある (PMID:17848650) 。
・血液透析を受けている末期腎臓病患者650名 (61±13歳、試験群327名、ドイツ) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸 (5 mg) 、ビタミンB12 (50μg) 、ビタミンB6 (20 mg) を3回/週、2年間摂取させたところ、死亡率、心血管イベント発生率に影響はなかったという報告がある (PMID:20231532) 。
・腎臓移植を受けた患者4,110名 (試験群2,056名、平均52±9.4歳、アメリカ) を対象とした二重盲検無作為化比較試験において、葉酸 (5 mg) 、ビタミンB6 (50 mg) 、ビタミンB12 (1 mg) を平均4年間摂取させたところ、ビタミンB6 (1.4 mg) 、ビタミンB12 (2μg) を摂取させた群と比較して、血中総ホモシステイン濃度は低下したが、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化症などの心血管疾患の発症リスク、全死亡率、透析が必要な腎不全の発症リスクに影響は認められなかったという報告がある (PMID:21482964) 。
・血中ホモシステイン濃度が高い高齢者819名 (試験群406名、平均60±6歳、オランダ) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸800 μg/日を3年間摂取させたところ、血漿中総ホモシステイン濃度は低下したが、頸動脈内膜中膜複合体厚 (CIMT) や動脈伸展性に影響は認められなかったという報告がある (PMID:21430116) 。
・血中ホモシステイン濃度が高めの男性132名 (30〜49歳、試験群99名、イギリス) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、B群ビタミン (葉酸1 mg/日、ビタミンB6 7.2 mg/日、ビタミンB12 0.02 mg/日) と抗酸化ビタミン(ビタミンC 150 mg/日、ビタミンE 67 mg/日、β-カロテン 9 mg/日) をどちらか、または併用で8週間摂取させたところ、血中の非対称型ジメチルアルギニン (ADMA：内因性一酸化窒素合成酵素阻害物質) やC反応性蛋白 (炎症マーカー) の濃度に影響は認められなかったという報告がある (PMID:20401662) 。
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消化系・肝臓
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糖尿病・
内分泌
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・高ホモシステイン血症の治療に、経口摂取でおそらく有効と思われる。矛盾する結果もあるが、多くの研究結果では400〜1,000 μg/日の葉酸はホモシステインが上昇した人のホモシステイン値を有意に下げることを示した。少なくとも400 μg/日の葉酸は、血中の葉酸レベルを正常に保つと同時に、血漿中の総ホモシステインレベルを減少させるのに必要と思われる。葉酸のサプリメントと葉酸を強化したシリアルは、葉酸を多く含む食物よりも血漿中の総ホモシステインレベルを減少させるのに効果的だとされる。しかし葉酸は血中ホモシステイン値は下げるが、心臓血管病の罹患率や死亡率を減少させるかどうかは不明である。ただ、心筋梗塞や心臓発作の既往歴がある人において、高用量の葉酸摂取が血圧とホモシステイン値を下げる可能性があるという予備的なデータがある (66) 。
・心血管疾患歴もしくは心血管疾患のリスク要因を持つ女性4,252名 (試験群2,132名、63.1±8.9歳、アメリカ) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸 (2.5 mg/日) とビタミンB12 (1 mg/日) 、ビタミンB6 (50 mg/日) を約7.3年間摂取させたところ、糖尿病の発症リスクに影響は認められなかったという報告がある (PMID:19491213) 。
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生殖・泌尿器
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調べた文献の中に見当たらない。
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脳・神経・
感覚器
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＜認知機能＞
・2009年5月までを対象に2つのデータベースで検索できた45歳以上の成人を対象とした無作為化プラセボ比較試験9報について検討したメタ分析において、葉酸サプリメントの単独もしくは他のB群ビタミンとの組み合わせ摂取は、投与開始後3年以内 (中央値6ヶ月間) の認知機能低下予防に影響を与えなかったという報告がある (PMID:20569758) 。
・健康な高齢女性220名 (平均63歳、試験群111名) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、ビタミンサプリメント (ビタミンC 150 mg、ビタミンE 36 mg、ビタミンB1 2.4 mg、ビタミンB2 3.2 mg、ビタミンB6 3.4 mg、ビタミンB12 9μg、ナイアシン 34 mg、パントテン酸 16 mg、ビオチン 200μg、葉酸 400μg、カロテン 9 mg、マグネシウム 50 mg、セレン 60μg含有) を6ヶ月間摂取させたところ、認知機能に影響は認められなかったという報告がある (PMID:15917019) 。
・血管疾患を有する高齢患者において、最長1年間にわたるビタミンB12 (500μg) に葉酸 (2.5 mg) を加えた経口摂取は、血漿ホモシステイン濃度をかなり低下させるものの、短期的にも中期的にも認知機能への有意な効果がなかったという無作為化比較試験の報告がある (PMID:16332666) 。
・血漿ホモシステイン濃度が高い (13μmol/L以上) 、健康な65歳以上の高齢者を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、ビタミンB12 (500μg) と葉酸 (1,000μg) とビタミンB6 (10 mg) を含むサプリメントを1日1錠、2年間摂取した結果、血漿ホモシステイン濃度は低下したが、認知機能試験の成績は改善しなかったという報告がある (PMID:16807413) 。
・アテローム動脈硬化症の高齢患者818名 (50〜70歳) (試験群405名) を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、1日に葉酸800μgを3年間摂取させたところ、血清中葉酸濃度の上昇、血漿中ホモシステイン濃度の低下とともに加齢による認知機能の低下を抑制したという報告がある (PMID:17240287) 。
・認知症ではない高齢者1,033名 (平均年齢72.2歳) を対象としたコホート試験において、血漿中の葉酸濃度が高い人ほど、全般的認知能力および精神運動速度(精神活動と行動とを調和的に結びつける指標)が高く、脳の白質病変が少ないという報告がある (PMID:17823439) 。
・軽度-中程度のアルツハイマー症患者409名 (76.3±8歳、試験群240名) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、5 mg/日の葉酸、25 mg/日のビタミンB6、1 mg/日のビタミンB12を18ヶ月間併用させたところ、血中ホモシステイン濃度の低下がみられたが、アルツハイマー認識症状スコア (ADAS-cog) に効果は認められず、抑うつ傾向の増加が認められたという報告がある (PMID:18854539) 。
・高血圧症の男性高齢者299名 (試験群150名、79.3±2.8歳、オーストラリア) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、ビタミンB12を400μg/日、ビタミンB6を25 mg/日、葉酸を2 ��/日、2年間摂取させたところ、アルツハイマー認識症状スコア (ADAS-cog) に影響は認められず、8年後までの追跡調査でも認知障害、痴呆症の発症率に影響はなかったという報告がある (PMID:20861451) 。
・妊婦154名 (18〜40歳、試験群109名、ドイツ、スペイン、ハンガリー) を対象とした無作為化プラセボ比較試験において、妊娠20週から出産時まで、魚油 (DHA 500 mg/日、EPA 150 mg/日) 、5-メチルテトラヒドロ葉酸400μg/日を単独または併用摂取させ、魚油摂取群の子どもには6ヶ月齢までDHA 0.5％、アラキドン酸0.4％含有ミルクを与えたところ、子どもの6.5歳時における認知機能 (K-ABC) に影響は認められなかったという報告がある (PMID:21849596) 。
・心労のある高齢者900名 (試験群447名、平均65.92±4.30歳、オーストラリア) を対象とした無作為化プラセボ比較試験において、葉酸を400μg/日とビタミンB12を100μg/日、2年間摂取させたところ、認知機能の評価 8項目中、3項目 (TICS-M total、TICS-M immediate、TICS-M delayed recall) で改善が認められたという報告がある (PMID:22170358) 。
・脳卒中予防に対する葉酸補充療法は、ビタミンB12の存在が重要であるという報告がある (PMID:16239629) 。
・血漿ホモシステイン値の高い高齢者782名を対象とした無作為化プラセボ対象比較試験において、葉酸サプリメントを800μg/日、3年間摂取させたところ、加齢に伴う聴力低下を減速させたという報告がある (PMID:17200216) 。
・75歳以上の男性299名 (試験群150名) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、1日あたりビタミンB6 25 mg、ビタミンB12 400μg、葉酸2 mgを2年間摂取させたところ、BDI (Beck Depression Inventory) スコアによるうつ病の評価およびうつ病の発症率には変化が認められなかったという報告がある (PMID:18557664) 。
・抑うつ症状のある成人900名 (60〜74歳、試験群447名、オーストラリア) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸を400μg/日とビタミンB12を100μg/日、2年間摂取させたところ、抑うつ症状の自己評価 (PHQ-9) に影響は認められず、抗うつ薬の明確な増強作用も認められなかったという報告がある (PMID:20805005) 。
・心疾患もしくは心疾患リスクのある女性5,205名 (平均62.6歳、試験群2,607名) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、1日に葉酸を2.5 mg、ビタミンB6を50 mg、ビタミンB12を1 mg、平均7.3年間摂取させたところ、加齢性黄斑変性の発症リスクが低下したという報告がある (PMID:19237716) 。
・アンジェルマン症候群 (重度の発達遅滞) の子ども48名 (5ヶ月齢1〜14歳、試験群20名、アメリカ) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、ベタイン6 g/日 (体重30 kg未満) もしくは12 g/日 (体重30 kg以上) と葉酸15 mg/日を1年間摂取させたところ、症状に影響は認められなかったという報告がある (PMID:20635355) 。
・妊娠中の葉酸サプリメント摂取が出生児の3歳時点における重度言語発達遅延 (神経発達障害と関連) に与える影響を調べた前向き観察研究 (ノルウェー) において、子供の0.5％ (204名/38,954名) に重度言語発達遅延が観察され、妊娠4週間前から妊娠8週までの期間に葉酸サプリメントを摂取していた妊婦の出生児では、そのリスクが半減したという報告がある (PMID:21990300) 。
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免疫・がん・
炎症
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・経口摂取で、大腸がんのリスクを減少させるのに、有効性が示唆されている (66) 。大腸がんに対する補助療法の一環としての葉酸の使用は有益である可能性が高い (25) 。結腸がんにおける補助的な葉酸の使用に関する3件の無作為化比較試験 (RCT) をプールした解析によると、Dukes Cの患者では3年生存率が10％改善したが、Dukes Bの患者では生存に対する有意な効果はなかった (25) 。25,000人以上を対象にした疫学調査では、葉酸摂取量の増加が直腸がんにおける腺腫性のポリープの発生率を下げた (1) 。
・2008年7月までを対象に4つのデータベースで検索できた無作為化比較試験3報について検討したメタ分析において、葉酸サプリメントの3年以上の摂取は大腸腺腫の発症リスクを増加させたという報告がある (PMID:19863600) 。
・浸潤性大腸がんになったことのない直腸結腸腺腫の成人患者男女1,021名 (平均57
歳) (試験群516名) を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、葉酸1 mg/日を 6〜8年間摂取させたところ、再発リスクは低減しなかったという報告がある (PMID:17551129) 。
・結腸直腸腺腫の既往歴がある成人672名 (50〜78歳、試験群338名、アメリカ) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸1 mg/日を3〜6.5年間摂取させたところ、結腸直腸腺腫の再発リスクに影響は認められなかったという報告がある (PMID:19864409) 。
・3つのデータベースで検索できたフェーズ�供↓靴量戯邂找愁廛薀札榿羈啝邯�5報について検討したメタ分析において、直腸結腸腺腫の既往歴のある人における葉酸サプリメントの摂取は、再発リスクに影響を与えなかったという報告がある (PMID:19757214) 。
・結腸のポリープまたは粘膜内がんの既往歴のある成人98名 (平均61.4歳、試験群50名) を対象とした無作為化プラセボ比較試験において、葉酸1 mg、魚油2 g、カルシウム500 mgを1日3回、28日間併用摂取させたところ、大腸炎症マーカー (便中calprotectin、血漿中C反応性蛋白) に影響は認められなかったという報告がある (PMID:16136044) 。
・1966年1月〜2006年1月を対象にMEDLINEで検索可能な9報の前向き研究および14報のケースコントロール研究について検討したメタ分析において、血中の葉酸濃度は乳がんリスクと相関を示さず、食事からの葉酸摂取量と乳がんリスクに関しては、研究タイプにより結果に不一致が見られたという報告がある (PMID:17202114) 。
・55〜74歳の女性25,400名 (0.3％が閉経前) を対象とした無作為化多施設がんスクリーニング検査では、葉酸の摂取量が多いと乳がんのリスクファクターが高かったという報告 (PMID:16600944) 、スウェーデンの46〜73歳の閉経後女性11,699名を対象としたコホート研究 (平均追跡年数9.5年) では、葉酸の摂取量が多いと乳がんの発症率が低かったという報告 (PMID:17684216) がある。
・826名 (症例208名) を対象としたコホート内症例対照研究において、すい臓がん診断の2年以上前の血中ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸、ホモシステイン濃度と発症リスクに関連はみられなかったという報告がある (PMID:17545639) 。
・健常男女77,126名 (50〜76歳) を対象とした前向きコホート研究 (平均4.05年追跡) において、抗酸化ビタミンサプリメントの摂取 (約10年間常用) と肺がん発症の関連を検討したところ、ビタミンC、葉酸、マルチビタミンの利用は肺がん発症率に影響せず、ビタミンEの利用はわずかに肺がんリスクを上昇させたという報告がある (PMID:17989343) 。
・心血管疾患リスクの高い女性5,442名 (試験群2,721名、62.8±8.8歳) を対象とした、二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸2.5 mg/日、ビタミンB6 50 mg/日、ビタミンB12 1 mg/日を7.3年間摂取させたところ、侵襲性がんや乳がんの発症リスク、全がんによる死亡率に効果は認められなかったという報告がある (PMID:18984888) 。
・直腸結腸腺腫の経験のある成人男性643名 (平均57.4歳、試験群327名) を対象とした二重盲検無作為化プラセボ比較試験において、葉酸1 mg/日を10.8年間摂取させたところ、前立腺がんの発症リスクが増加したという報告がある (PMID:19276452) 。
・2つの二重盲検無作為化比較試験を合わせて追跡延長して解析した試験において、虚血性心疾患患者6,837名 (62.3±11.0歳、試験群5,116名、ノルウェー) に葉酸 (0.8 mg/日) とビタミンB12 (0.4 mg/日) 、ビタミンB6 (40 mg/日) を単独または併用して平均39ヶ月間摂取させたところ、葉酸とビタミンB12を摂取させた群でのみ、摂取後31〜42ヶ月間のがん発生率、がん死亡率、総死亡率が上昇したという報告がある (PMID:19920236) 。
・1642名の母親とその子ども (症例393名、オーストラリア) を対象とした症例対照研究において、妊娠前の葉酸サプリメント摂取は、子どもの急性リンパ性白血病の発症率低下とわずかに関連が認められたが、妊娠中の摂取とは関連が認められなかった。また、2008年までを対象に１つのデータベースで検索できた症例対照研究6報についてメタ分析を行ったところ、妊娠中の葉酸サプリメント摂取は子どもの急性リンパ性白血病発症率に影響を与えなかったという報告がある (PMID:19839053) 。
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骨・筋肉
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脆弱Ｘ症候群の治療に対し、おそらく効果がないと思われる (66) 。
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発育・成長
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先天性の神経管欠損症のリスクを減少するのに、経口摂取でおそらく有効と思われる (66) 。2つの無作為化比較試験 (RCT) において葉酸の投与が神経管欠損症の発生を著しく減少させた (1) (PMID:6786536) (PMID:1677062) 。
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肥満
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調べた文献の中に見当たらない。
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その他
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・関節リウマチの治療において、メトトレキセートの副作用を減少させるのに、経口摂取でおそらく有効と思われる (66) (PMID:11465701) 。
・乾癬治療におけるメトトレキセートに関連した胃腸への副作用を減じるのに、経口摂取で有効性が示唆されている (66) 。
・白斑の治療に、経口摂取で有効性が示唆されている (66) 。
・欠乏で巨赤芽球性貧血を起こす (1) (2) (3) (4) (6) (13) (55) 。
・高齢女性38,772名 (平均61.6歳、アメリカ) を対象に平均19年間の追跡を行ったコホート研究において、カルシウムサプリメント利用者では総死亡リスクの低下が認められたが、マルチビタミン、ビタミンB6、葉酸、鉄、マグネシウム、亜鉛、銅サプリメントの利用者では死亡リスクの増加が認められたという報告がある (PMID:21987192) 。
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参
考
情
報
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試験管内・
動物他での
評価
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・ヒトT細胞をフィトヘマグルチニン (PHA) 刺激下で葉酸欠乏で培養すると、細胞増殖能の低下、アポトーシスの増加、CD8陽性細胞の減少がみられたが、葉酸の添加により正常化した (PMID:15322179) 。
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安全性
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危険情報
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・経口摂取または非経口摂取で適切に使用する場合、おそらく安全と思われる。葉酸は1000μg/日以下では一般的に安全である (66) 。
・経口摂取で大量に摂取した場合、危険性が示唆されている。1000μg/日以上の摂取はビタミンB12欠乏症による神経症を進行させたり悪化させる恐れがあるため、避けるべきである。15 mg/日の大量摂取では、中枢神経系と腸管への副作用を有意に引き起こす可能性がある (66) 。
・妊娠中および授乳中は経口摂取で適切に摂取する場合、おそらく安全と思われる。葉酸は神経管欠損症を防ぐため、妊娠中に一般的に使用される (66) 。
・2000〜2005年に産まれたノルウェーの子ども32,077名を対象としたコホート研究において、妊娠初期3ヶ月間に葉酸サプリメントを摂取していた母親の子どもは、18ヶ月齢までの喘鳴や下気道感染症のリスクがわずかに高かったという報告がある (PMID:19052032) 。
・1998〜2005年に妊娠したオーストラリアの妊婦とその子ども557名を対象としたコホート研究において、母親の葉酸摂取状況 (タイミング・量・由来) と、子どもの喘息発症リスクの関係を調べたところ (子ども3.5歳および5.5歳時に評価) 、葉酸サプリメント摂取(1 mg/日) は、妊娠前期 (16週まで) ではリスクに影響を与えなかったが、妊娠後期 (30〜34週) ではリスクを高め、食品由来葉酸の摂取はどのタイミングでもリスクに影響を与えなかったという報告がある (PMID:19880541) 。
・食事に加え1 mg/日の葉酸を摂取しても過剰症は認められない (3) 。
・過剰摂取により発熱 (13) 、蕁麻疹 (13) 、紅斑 (13) 、かゆみ (13) 、呼吸障害 (13) 、睡眠パターンの変化 (66) 、鮮明な夢 (66) 、被刺激性 (66) 、興奮性 (66) 、過度の活動性 (66) 、混乱 (66) 、判断力の衰え (66) 、てんかん発作の頻度上昇 (66) 、精神病的な行動の悪化 (66) 、吐き気 (66) 、腹部の膨満 (66) 、鼓腸 (66) 、口腔内の苦味 (66) 、皮膚のアレルギー反応 (66) 、亜鉛の欠乏 (66) などが報告されている。一例では15 mg/日を30日間にわたって投与した結果、このような症状がみられた。大量の葉酸摂取は、ビタミンB12欠乏症の人では神経症を進行させたり悪化させる恐れがある。発疹、紅斑、かゆみ、倦怠感、気管支痙攣などのアレルギー反応が起こるのはまれである。静脈注射で葉酸を投与された患者で1例アナフィラキシー反応が報告されている (66) (PMID:11996482) 。
・40代女性が葉酸1.7 mgを含む一般用医薬品の摂取によりアナフィラキシー症状を起こし、スキンプリックテストにおいて葉酸に陽性を示したという報告がある (101) 。また、総合ビタミンB剤による蕁麻疹経験のある女性が、葉酸を含有する食品を摂取後、急性アナフィラキシー症状を呈したという報告がある (PMID:17720006) 。
・約2年前の妊娠中に2ヶ月間葉酸サプリメントを摂取していた経験のある42歳女性 (日本) が、葉酸380μgを含むサプリメントを摂取した2時間後にアナフィラキシー症状をおこしたという報告がある。プリックテストにてサプリメントとその成分の葉酸に陽性反応が出たが、食物中の葉酸には無反応であった。また、メトトレキサート (葉酸代謝拮抗剤) も陽性で交差反応と考えられた (2009086548) (PMID:19416386) 。
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禁忌対象者
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調べた文献の中に見当たらない。
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医薬品等との
相互作用
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・葉酸の吸収に影響を与える医薬品は数多く知られている(66)。
・クロラムフェニコールとの併用は、貧血の治療に対する葉酸の効果を減ずる恐れがある(66)。
・コレスチラミンやコレスチポル(胆汁酸吸収剤)との併用は、葉酸のサプリメントの生体内での有効性を減じる恐れがある(PMID:1168607)(PMID:8660081)。
・パンクレアチン(すい臓酵素)やスルファサラジンなどの薬剤との併用は葉酸の吸収を阻害する恐れがある(PMID:7371475)(PMID:8869665)(PMID:1360212)。
・葉酸と併用するとがん化学療法薬のメトトレキセートは、効果を減じる恐れがある(PMID:3153236)。しかし、リウマチ性関節炎と、乾癬治療へのメトトレキセートの使用では、高用量の葉酸摂取は効果を減じることなくメトトレキセートの副作用を減少させる可能性がある(PMID:8445064)(PMID:7978695)(PMID:7586777)(PMID:9517760)(PMID:8608361) (PMID:8639168) (PMID:10796393)。
・フェニトイン、フォスフェニトイン、プリミドン、フェノバルビタールなどの神経系薬剤は葉酸との併用により代謝が促進され血中レベルが減少する恐れがあり、またこれらの薬剤は葉酸レベルに影響を与える可能性がある(PMID:8635176)(PMID:4821608) (PMID:8520091)(PMID:173736) (PMID:3896745)。
・ピリメタミン(抗マラリヤ薬)と葉酸の併用は、薬剤の効果を減じる恐れがある(66)。
・ビタミンＫあるいは亜鉛との併用摂取を長期間続けると、それらの体内濃度を低下させることがある(66)。
・食品とともに摂取すると葉酸の吸収は85%程度に低下する(PMID:10646010)。
・健常成人男女7名（24-47歳）を対象とした、オープンラベルクロスオーバー無作為化比較試験において、葉酸5 mgを緑茶抽出液（0.3 g/250 ml）で摂取したところ、水で摂取したときと比較して、葉酸の血中濃度-時間曲線下面積(AUC)の減少が認められたという報告がある(PMID:18551467)。
・葉酸は悪性貧血をマスキングすることがあるので、診断の下っていない貧血に対しては使用しないよう注意する(66)。
・てんかん発作障害をもつ場合、葉酸摂取で発作が悪化することがある(PMID:9758264)。
・統合失調症の患者が葉酸サプリメントを摂取すると、精神行動が悪化することがある(66)。
・臨床検査値において、平均赤血球容積に影響を与えることがある(66)。
・抗精神・抗てんかん薬であるカルバマゼピンは葉酸吸収の阻害や肝酵素誘導による葉酸代謝促進により葉酸レベルを低下させることがある(PMID:9073038)(PMID:6430017)(PMID:6662152)。
・降圧利尿薬であるトリアムテレンは、葉酸から活性体への変換を抑制し葉酸の吸収を阻害する恐れがある(PMID:3946125)(PMID:3896745)(PMID:1922593)。
・ラットの実験において、エタノールの多量摂取は小腸内での5-メチルテトラヒドロ葉酸の吸収を低下させるという報告がある(2001078577)。
・短期のメトフォルミン治療を受けている多嚢胞性卵巣症候群の女性患者60名（試験群：ビタミンB群19名、葉酸17名）を対象とした前向き無作為化試験において、メトフォルミン（850 mgを1日2回）とビタミンB群（ビタミンB1 250 mg, ビタミンB6 250 mg, ビタミンB12 1000μgをそれぞれ1日2回）または葉酸（174μgを1日2回）を3ヶ月間摂取させたところ、血清中ホモシステイン濃度が減少したという報告がある (PMID:15790610) 。
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動物他での
毒性試験
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急性毒性：葉酸をマウスに経口投与したときの50％致死量 (LD50) は10 g/kgである (91) 。
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AHPAクラス分類
及び勧告
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参考文献中に記載なし
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総合評価
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安全性
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・妊娠中・授乳中も含め、適切に経口摂取する場合、おそらく安全と思われる。しかし、大量に経口摂取した場合、危険性が示唆されている。過剰摂取による影響として、発熱、蕁麻疹、紅斑、かゆみ、呼吸障害、などが報告されている。
・葉酸の吸収に影響を与える医薬品が数多く知られている。
・ビタミンＫあるいは亜鉛との併用摂取を長期間続けると、葉酸がそれらの体内濃度を低下させることがある。
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有効性
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(注：下記の内容は、文献検索した有効性情報を抜粋したものであり、その内容を新たに評価したり保証したりしたものではありません。)
・経口摂取でおそらく有効と思われるのは、1) 高ホモシステイン血症の治療、2) 先天性の神経管欠損症のリスク減少、3) 関節リウマチ治療におけるメトトレキセートの副作用軽減。
・経口摂取で有効性が示唆されているのは、1) 大腸がんのリスクを低減、2) 乾癬治療におけるメトトレキセートの副作用軽減、3) 白斑の治療。
・脆弱X症候群の治療に対し、おそらく効果がないと思われる。
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参考文献
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(13) ビタミンの辞典 朝倉書店 日本ビタミン学会 編
(25) 日本語版 日経BP社 日本クリニカル・エビデンス編集委員会
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